二战期间，希特勒在世界各地召集考古学家寻找“失落的约柜”——圣经中引导希伯来人与天主交流的圣物，希特勒欲借其来护佑纳粹的战争。为了使希特勒的计划破灭，印第安纳琼斯博士奔赴尼泊尔，一边奋力挖掘千丝万缕，一边还要与无孔不入的纳粹分子周旋。凭借着过人的智慧和异于常人的胆量及大无畏的勇气，琼斯终于在罗马找到了指示约柜位置的太阳…

据说外星人在很多年前留下了一个能够控制人心智的神器“水晶头骨”，对它虎视眈眈的不仅仅是印地安那，还有无情无义的苏联特工。